– La recherche de transfert, fil conducteur du CGE
– Plateforme CLIPP, des nanosciences aux biostatistiques
– La qualité de vie, critère de jugement en cancérologie
Nés du premier plan cancer mis en place au niveau national entre 2003 et 2007, les sept cancéropôles, découpant l'hexagone en autant de périmètres régionaux ou interrégionaux, ont pour vocation de structurer la recherche française en cancérologie. De là se tissent des liens plus étroits entre recherche fondamentale et recherche clinique, et se renforcent des thématiques d'excellence propres à chaque structure. Au sein du Cancéropôle du Grand Est (CGE), Besançon et Dijon, liés par le PRES Bourgogne – Franche-Comté (Pôle de recherche et d'enseignement supérieur), possèdent leurs forces vives, qui souvent se complètent pour nourrir des objectifs communs.
Au terme de huit années d'existence, le Cancéropôle du Grand Est semble bien avoir remporté son pari. Autour d'une problématique en perpétuelle redéfinition, un esprit fédérateur anime désormais l'ensemble des acteurs mobilisés autour de la lutte contre le cancer.
Ici comme ailleurs sans doute, le CGE a recentré et canalisé les efforts de recherche selon les compétences de chaque centre, parfois au prix de véritables restructurations. Proscrivant les doublons et la dilution des moyens, le temps est aujourd'hui à l'optimisation. Xavier Pivot, professeur au service d'oncologie médicale du CHU de Besançon, et responsable de la recherche clinique sur le cancer du sein au niveau national, se réjouit des résultats. « En cinq ans, les publications scientifiques ont quasiment doublé en France, la recherche a été stimulée ».
Dominique-Angèle Vuitton, professeur d'immunologie clinique à l'université de Franche-Comté, est l'une des douze personnalités scientifiques qui, réunies en comité national, ont jeté les bases de la création des cancéropôles. Elle souligne le caractère fédérateur du pôle et son rôle de moteur. « Le Cancéropôle représente une occasion fantastique de faire des travaux en commun, permet l'émergence de nos équipes de recherche et apporte un dynamisme certain à nos doctorants, qui ont la possibilité de travailler conjointement avec des équipes extérieures ».
À Dijon, le Pr Pierre Fumoleau, directeur du Centre de recherche et de lutte contre le cancer Georges François Leclerc (CGFL), est satisfait de la très bonne évaluation du CGE réalisée par l'AERES cette année, à la demande de l'Institut national du cancer (INCa). Il veut insister sur le lien entre recherche fondamentale et recherche clinique. « Le dialogue entre chercheurs et cliniciens est essentiel, il est au cœur de la recherche dite de transfert, une des principales missions du CGE ». Christophe Borg, professeur au service d'oncologie digestive du CHU de Besançon, souligne également l'importance de cette interaction et du développement de la recherche clinique. « En Franche-Comté, la création de l'Institut régional fédératif du cancer (IRFC) en 2008 a accéléré le processus et gommé les disparités régionales ».
Le Cancéropôle du Grand Est est une structure associative de droit local siégeant à Strasbourg. Né en 2003 dans le cadre du Plan Cancer et soutenu principalement par l'Institut national du cancer (INCa) et les collectivités territoriales, il mobilise en outre autour de la recherche contre le cancer les centres hospitaliers universitaires, les centres de lutte contre le cancer, les organismes de recherche (INSERM, CNRS), les universités, les associations caritatives et les industriels des régions Alsace, Bourgogne, Champagne-Ardenne, Franche-Comté et Lorraine. Il est largement soutenu depuis sa fondation par les Conseils régionaux, d'un point de vue non seulement financier, mais aussi technique et humain.
Le CGE est actuellement présidé par François Patriat, Président du Conseil régional de Bourgogne. Pierre Oudet, professeur à l'université et au CHU de Strasbourg, en est le directeur scientifique. Déterminante lors de la création du CGE, l'implication du Pr Oudet a trouvé un écho favorable en Bourgogne – Franche-Comté, et s'est vue relayée à Besançon par le Pr Jean-François Bosset, puis le Pr Xavier Pivot, et à Dijon par le Pr Jean Faivre.
À Besançon comme à Dijon, la recherche clinique se nourrit de la recherche fondamentale, renforce ses innovations et bénéficie d'outils de recherche de haut niveau, le plus souvent labellisés par l'INSERM. À Dijon, la plateforme clinique du CGFL a la volonté d'inclure le plus grand nombre possible de malades dans des programmes thérapeutiques, des études de première importance puisqu'elles sont la base des traitements de demain. Actuellement, 22 % des patients suivis au Centre Georges François Leclerc sont impliqués dans les études menées par la plateforme bourguignonne, un chiffre en nette augmentation et largement supérieur au taux de 15 % envisagé par le plan cancer. Le CGFL est par ailleurs l'un des seize centres d'essais cliniques de phase précoce labellisés par l'INCa en France, et le seul à avoir cette accréditation dans tout le quart nord-est. Il effectue à ce titre les premières expérimentations à échelle humaine de médicaments avant leur mise sur le marché. L'expertise s'appuie pour une large part sur l'imagerie fonctionnelle et moléculaire, une spécialité bourguignonne ayant conduit à la création de Pharm'Image, un groupement d'intérêt économique (GIE) dédié à la découverte de nouveaux traitements contre le cancer.
Pharm'Image et le CGFL partagent et disposent des équipements les plus pointus en matière d'imagerie, plaçant sous contrôle, de l'animal à l'homme, les modifications cellulaires et physiologiques induites par un essai thérapeutique. Une technologie émergente couplant les techniques d'imagerie par résonance magnétique (IRM) et de tomographie par émission de positons (TEP) est au cœur du projet IMAPPI retenu au titre des « Investissements d'avenir », avec une dotation de 7,3 millions d'euros. Il implique largement les compétences dijonnaises et s'assure de la collaboration de l'Institut UTINAM de Besançon.
Pôle de compétences dijonnais en imagerie médicale regroupant des acteurs publics et privés, PHARM'IMAGE se dote d'un cyclotron dont l'inauguration est prévue en octobre prochain.
Cet accélérateur de particules a pour finalité la fabrication de radioéléments, qui, en se fixant sur les cellules de l'organisme, mettent en évidence la prolifération de cellules cancéreuses par caméra TEP (tomographie par émission de positons). Ce nouvel équipement devrait favoriser la recherche en Bourgogne, mais aussi en Franche-Comté, et complète un plateau technologique d'imagerie unique en Europe composé, outre la technologie TEP, d'une plateforme SPECT (single photon emission computed tomography) spécifique au petit animal, et d'équipements en IRM (imagerie par résonance magnétique), au service de la recherche clinique et préclinique. « Ce pôle est né du terrain et il a été créé pour lui », résume Philippe Genne, président de PHARM'IMAGE et PDG de la société ONCODESIGN, partenaire fondateur de la plateforme.
À partir de modèles expérimentaux élaborés sur des rongeurs, cette biotech teste et met au point des thérapies anticancéreuses novatrices et mesure l'efficacité des traitements. Forte d'une équipe de cinquante-six personnes, s'adressant à quatre cents clients dans vingt et un pays, ONCODESIGN est leader européen de l'évaluation préclinique des thérapies anticancéreuses.
Par quels mécanismes un virus est-il susceptible de déclencher un cancer ? Cette thématique est l'une des priorités du CGE ; elle fait l'objet de recherches interrégionales en biologie cellulaire et de collaborations fortes, notamment avec le Centre allemand de recherche sur le cancer d'Heidelberg (DKFZ).
Pour Besançon, Reims et Strasbourg, comme pour le DKFZ, l'étude du papillomavirus est une histoire de longue date. Si la responsabilité du virus est avérée dans le développement de la quasi-totalité des cancers du col de l'utérus, elle est mise en cause également dans d'autres pathologies tumorales de la sphère ano-génitale et de la sphère ORL, voire de la peau.
Certains papillomavirus oncogènes aisément identifiables par des techniques de biologie moléculaire peuvent être utilisés comme biomarqueurs pour la prévention, le diagnostic et le pronostic de lésions cutanéo-muqueuses. L'ensemble de ces recherches constitue un programme de premier plan initié en 2005, auquel participe le laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire dirigé par le Pr Christiane Mougin à Besançon.
D'autres facteurs de risques de cancer font l'objet de recherches au sein du CGE. Le projet CIRCE piloté par Patrick Hillon, professeur au service d'hépatogastroentérologie du CHU de Dijon, cherche à comprendre les raisons du développement ou non d'un cancer du foie chez des patients atteints de cirrhose, et prend en considération les influences éventuelles de l'environnement, de la nutrition et du métabolisme. La constitution d'une cohorte de 1 200 patients recrutés dans tous les CHU du Grand Est et le centre hospitalier de Metz se complète d'une expertise auprès de 300 malades en Chine, issus de différentes ethnies. « Ajouter à l'étude une branche chinoise est possible grâce aux liens que nous entretenons avec la province du Xinjiang depuis plus de vingt ans, explique Dominique-Angèle Vuitton, et se révèle particulièrement intéressant pour un pays fortement touché par le cancer du foie ».
Des pseudo-particules d'HPV 16 ou VLP (pour virus like particles), constituées de protéines de capside mais ne contenant pas l'ADN du virus, sont à la base des vaccins prophylactiques dirigés contre l'HPV 16, le type d'HPV le plus carcinogène.
Image de microscopie électronique – Pierre Coursaget – INSERM – Tours
La relation hôte – tumeur est un axe fort liant Franche-Comté et Bourgogne, grâce à des approches et des structures complémentaires.
À Besançon, les travaux menés de longue date en immunologie de la transplantation (greffes) à l'Établissement français du sang (EFS) portent de nouveaux fruits dans le domaine du cancer. Ils s'appuient sur la thérapie cellulaire, qui très schématiquement, consiste en le prélèvement et la modification de cellules qui sont ensuite réinjectées dans l'organisme à des fins thérapeutiques. À Besançon, l'équipe du Pr Christophe Borg a déposé deux brevets en 2008, l'un concernant le développement d'un anticorps monoclonal thérapeutique, l'autre la mise au point d'une nouvelle stratégie de vaccination pour prévenir les résistances au traitement par Rituximab.
La plateforme ITAC a été créée cette même année pour favoriser le transfert des travaux menés en biotechnologie vers la recherche clinique. Elle assure la production d'anticorps monoclonaux et d'outils moléculaires pour le ciblage thérapeutique, et permet d'éprouver l'intérêt potentiel d'une nouvelle stratégie thérapeutique grâce à l'élaboration de modèles précliniques.
À Dijon sont traités des aspects fondamentaux, partant du petit animal jusqu'à l'homme, développés grâce à un plateau technique de pointe. L'accent est porté sur les effets des traitements par chimiothérapie sur le système immunitaire des patients. Les récents travaux de l'équipe du Pr François Ghiringhelli ont ainsi démontré que, contre toute attente, les chimiothérapies peuvent avoir une action bénéfique sur les cellules saines d'un organisme, renforçant leur effet cyclotoxique, c'est-à-dire leur capacité à tuer les cellules cancéreuses. Des modèles expérimentaux réalisés chez la souris permettent de mieux comprendre et de décrypter ce mécanisme. L'objectif est, à terme, d'optimiser les protocoles de chimiothérapie les plus à même d'activer le système immunitaire, et de renforcer cette action par immunothérapie (vaccins…). Cette potentialité d'aider l'organisme à trouver les moyens d'apporter des réponses supplémentaires pour se défendre contre la maladie constitue une piste sérieuse, relançant l'intérêt de l'immunologie pour la cancérologie moderne. L'équipe du Pr François Ghiringhelli est la première en Bourgogne – Franche-Comté à avoir obtenu, en 2010, la labellisation « Avenir » accordée par l'INSERM.
Fin 2004, le CGE mise sur la création d'une plateforme protéomique, en réunissant les différents acteurs concernés sur les régions Bourgogne et Franche-Comté : les équipes de recherche médicale (IFR 100 à Dijon et IFR 133 à Besançon), l'Institut Carnot de Bourgogne pour la physique et l'Institut FEMTO-ST de Besançon pour les nanosciences. En quelques années, la plateforme CLIPP connaît un développement considérable, et ses travaux s'organisent aujourd'hui autour de quatre grandes thématiques : l'instrumentation physique dédiée à la recherche ; la bioreconnaissance moléculaire mettant en évidence les interactions entre molécules pour expliquer les pathologies ; la recherche de biomarqueurs et la qualification d'échantillons biologiques ; l'analyse biostatistique de données à grande dimension, c'est-à-dire comportant de nombreuses variables pour un petit groupe de patients. Tout part de l'analyse des protéines, éléments fonctionnels du génome représentant la voie d'activation du cancer. Si actuellement les développements tendent à obtenir le maximum d'informations sur le génome par son séquençage partiel systématique pour chaque malade, l'analyse des protéines atteint un niveau de complexité plus grand encore. Certaines sont utilisées comme biomarqueurs, la modification de leur structure révélant l'existence d'un cancer. Mais les chercheurs veulent aller plus loin dans l'interprétation des marqueurs existants et en trouver de nouveaux, de façon à établir des diagnostics plus précoces et des suivis thérapeutiques mieux adaptés. « Actuellement, les biomarqueurs ne sont ni assez sensibles ni assez spécifiques, et les dosages ne suffisent pas à indiquer le niveau d'agressivité d'un cancer », explique le docteur Patrick Ducoroy, coordonnateur de la plateforme à Dijon.
Offrant un développement original sur les scènes nationale et internationale, la plateforme CLIPP associe technologies innovantes, comme la nanostructuration de surfaces, recherche de marqueurs et outils mathématiques. Structure de service et de R&D, elle réalise analyse et caractérisation de protéines, et met ses résultats à disposition de l'ensemble de la recherche interrégionale. L'orientation vers des applications cliniques fonde l'originalité de ses recherches multidisciplinaires et transversales.
Définir le concept de qualité de vie n'est pas chose facile. Plus large que les seules notions de santé et de bien-être, il ne peut être qu'apprécié individuellement et inclut « des aspects relationnels, physiques, psychologiques, de satisfaction personnelle, qui varient avec le temps », précise le Pr Mariette Mercier, responsable de la plateforme Qualité de vie et cancer au CHU de Besançon. « La mesure de la qualité de vie s'apprécie à travers des questionnaires génériques pour tous les malades, complétés de modules spécifiques selon la localisation du cancer », explique Franck Bonnetain, son homologue au CGFL à Dijon. L'évaluation de la qualité de vie relative à la santé entre aujourd'hui pleinement dans l'appréciation et le choix des traitements, dans la prise en charge et le suivi des patients. Elle intervient comme critère secondaire dans le cas de protocoles curatifs pour lesquels l'augmentation de la survie globale est prioritaire, et devient une considération de premier plan dans le choix de traitements palliatifs.
Le CGE a permis l'émergence forte de ce critère d'évaluation avec la création, en 2008, d'une plateforme de recherche clinique dédiée, unique en France, labellisée et soutenue financièrement par la Ligue contre le cancer. Fondée à partir des structures et des compétences de Besançon, Dijon et Nancy, elle réunit depuis sa création tous les sites du CGE et prend aujourd'hui une envergure nationale avec la mutualisation des compétences des chercheurs des autres villes ou cancéropôles.
La tumorothèque régionale de Franche-Comté collecte des échantillons tumoraux, 5 000 depuis sa création en 2005, conservés par congélation à des fins thérapeutiques et de recherche.
Les échantillons tumoraux cryopréservés peuvent être utilisés en biologie moléculaire pour établir un diagnostic, préciser un pronostic ou adapter un traitement. En effet, la mise en évidence d'anomalies moléculaires dans certains cancers est aujourd'hui au premier plan pour établir une stratégie thérapeutique.
Parallèlement à cette activité dédiée aux soins, la tumorothèque est un centre de ressources biologiques à la disposition des chercheurs. Les tumorothèques de Besançon, Dijon, Nancy, Reims et Strasbourg ont créé, avec l'aide du Cancéropôle, la tumorothèque virtuelle du Grand Est, mutualisant toutes les données en ligne. Par ailleurs, un nouveau projet, également porté par le CGE, va mettre l'accent sur la mise en commun des moyens : chacun des sites est en passe de se doter d'un scanner de lames haut débit, assurant une qualité et une rapidité accrues de numérisation des lames, puis la création d'une plateforme informatique unique donnera à tous les chercheurs du CGE inscrits dans un programme de recherche la possibilité de partager des images de microscopie dans le cadre de leurs travaux.
Contact : Séverine Degano Valmary
Responsable de la tumorothèque régionale de Franche-Comté
Tél. (0033/0) 3 81 66 89 36
Créé en 1976 à l'initiative du professeur Schraub, alors chef du service de cancérologie au CHU de Besançon, le registre des tumeurs du Doubs est l'un des plus anciens et des plus complets de toute la France. Les données exploitées, actuellement validées sur la période 1978 – 2008, concernent près de 96 000 tumeurs, représentant tous les diagnostics de cancer établis sur l'ensemble de la population du département du Doubs, à laquelle s'ajoute celle du Territoire de Belfort depuis 2007. Quelque 83 000 patients ont ainsi fait l'objet d'une inscription systématique au registre durant trente ans, une base de données gigantesque recensant l'ensemble des tumeurs, une double caractéristique quasi unique en France.
Transmises automatiquement par un réseau constitué de toutes les structures de santé départementales concernées, les informations sont complétées grâce aux collaborations externes, dans le cas de patients suivis à l'extérieur.
Les informations sont ensuite codées et validées selon des règles précises et communes à tous les registres nationaux, voire européens, permettant d'établir des bases de données comparables, à l'origine des statistiques nationales et internationales. Un croisement avec d'autres bases émanant des caisses d'assurance maladie pour les affections longue durée, du programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI), des structures de dépistage de cancers…, permet d'atteindre une exhaustivité quasi totale et de compléter les dossiers d'informations qualitatives. Car le registre, loin de se limiter aux seuls enregistrements, se prête à des recherches épidémiologiques d'envergure.
Des enquêtes, dites de haute résolution, sont par exemple menées auprès de patients souffrant d'une même pathologie, pour recueillir des données plus détaillées sur leur cancer et sur leur prise en charge, les traitements suivis, les diagnostics… Des questionnaires élaborés par la plateforme Qualité de vie servent de cadre à ces études poussées et régulièrement renouvelées. La structure bisontine a été qualifiée excellente lors de sa dernière évaluation en 2009 par le Comité national des registres, tant pour la haute qualité de ses enregistrements que pour la valeur de ses recherches.
Contact : Anne-Sophie Woronoff
Directrice du Registre des tumeurs du Doubs et du Territoire de Belfort
Tél. (0033/0) 3 81 21 83 12
Contact :
Besançon
Pr Xavier Pivot– Service d'oncologie médicale – CHU Minjoz – Tél. (0033/0) 3 81 66 92 12
Pr Christophe Borg– Service d'oncologie médicale – CHU Minjoz – Tél. (0033/0) 3 81 66 93 21
Pr Christiane Mougin – Laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire – CHU Minjoz – Tél. (0033/0) 3 81 63 08 22 72
Pr Mariette Mercier – Unité de recherche clinique en cancérologie – CHU Minjoz – Tél. (0033/0) 3 81 66 52 98
Pr Dominique-Angèle Vuitton– Tél. (0033/0) 6 08 02 47 96
Dijon
Pr Pierre Fumoleau – Centre Georges François Leclerc – Tél. (0033/0) 3 80 73 75 54
Pr François Ghiringhelli – Service de médecine oncologique – CGFL – Tél. (0033/0) 3 80 73 75 28
Dr Patrick Ducoroy – Plateforme Protéomique IFR 100 – CHU Bocage – Tél. (0033/0) 3 80 70 60 26
Franck Bonnetain– Unité de biostatistique et d'épidémiologie – CGFL – Tél. (0033/0) 3 80 73 77 84
Pr Patrick Hillon – Pôle pathologies digestives, endocriniennes et métaboliques – CHU Bocage – Tél. (0033/0)3 80 29 37 50
