– La chaîne est complète en Franche-Comté, des laboratoires aux PME
– Rendre leur autonomie aux patients
– Aller au plus près des malades
– Les microsystèmes, MEMS et lab on chip
– Un labo d'analyses médicales qui tient dans la main
– Améliorer les performances de l'opérateur humain grâce à une puce
– Chercher l'aiguille dans la meule de foin
– Modéliser le vivant pour mieux soigner
– Alzheimer et Parkinson… les détecter au plus vite
– Des potentiels encore à exploiter
Une révolution douce est en train de s’opérer dans le milieu de la santé, à la fois dans notre rapport au corps médical et dans le système socio-économique français. La loi du 4 mars 2002 stipule, entre autres, que « toute personne a le droit d’être informée sur son état de santé ». Elle suit en cela une tendance lourde des pratiques et vient entériner une réalité émergente dans les années SIDA : le patient devient acteur de sa santé, prend les décisions en connaissance de cause et en accord avec le soignant. Les implications de ce nouveau rapport à la maladie sont tentaculaires. En rendant le citoyen responsable de sa santé, la loi lui confère une autonomie : mise en concurrence des médecins, des techniques, création d’un dossier médical personnalisé. En allant plus loin, le patient devient consommateur et tout un marché peut s’ouvrir sur de nouvelles prestations à offrir.
Le marché de la santé est aujourd’hui considéré comme l’un des plus importants au monde. En parallèle de la pharmaceutique, il comprend le développement de nouveaux services intégrant ou non les TICE, et de nouveaux dispositifs médicaux au service tant des médecins que des malades. En croissance de 7 à 8 % par an depuis dix ans, les marchés de l’instrumentation médicale ont comme leaders mondiaux les USA (38 %) et l’Europe (27 %). En Europe, l’Allemagne, la France et le Royaume Uni se partagent 61,20 % des 56 milliards d’euros générés tous les ans.
Le champ couvert par le biomédical est si vaste qu’une cartographie exhaustive relève de l’impossible. De l’amélioration des dispositifs existants — la manette d’un endoscope, par exemple — au développement de véritables laboratoires d’analyse sur puces, en passant par l’analyse des propriétés mécaniques de tissus biologiques, le drug delivery ou la conception de systèmes d’information, de nombreuses disciplines sont convoquées. Toutes ces technologies ont néanmoins deux points communs : elles nécessitent une pluridisciplinarité et une interface primordiale entre les sciences pour l’ingénieur et la médecine ou la biologie, et elles doivent répondre à des exigences draconiennes, de par leurs champs d’application mêmes.
En Franche-Comté, une cinquantaine d’entreprises ont tout ou partie de leur activité positionnée sur le médical. La spécificité du tissu industriel franc-comtois, et notamment ses compétences dans les microtechniques, le place dans une situation très favorable pour concevoir et produire des dispositifs médicaux. Ces entreprises s’organisent d’ailleurs en réseau pour répondre au mieux à la demande des donneurs d’ordre de ce secteur d’activité (Commission biomédicale du Pôle des Microtechniques, Cluster des technologies innovantes en santé…). Ceci est d’autant plus vrai qu’en amont les centres de recherche axent une partie de leur travail sur le biomédical. L’élément le plus significatif de cette politique scientifique est la constitution d’un groupement d’intérêt scientifique entre l’Institut FEMTO-ST et l’IFR IBCT — Ingénierie et biologie cellulaire et tissulaire. L’ISIFC, école d’ingénieurs du domaine de la santé et spécialisée en génie biomédical, constitue un maillon important de la chaîne franc-comtoise, en formant des ingénieurs à double culture technique et médicale. En créant le CIC-IT — Centre d’investigation clinique en innovations technologiques — labellisé par le ministère et l’INSERM pour mener les recherches cliniques, le CHU et les différents partenaires ont complété la chaîne en facilitant tout à la fois la conception de dispositifs répondant à des besoins des usagers (corps médical ou patients) et l’émergence d’applications biomédicales pour les technologies issues des centres de recherche. Cette dynamique partenariale prend corps à travers la plate-forme MicroTech-Santé, où se retrouvent des représentants de la recherche, des entreprises et du CHU, ainsi que l’Institut Pierre·Vernier, pour accélérer le développement et la mise sur le marché de projets innovants, dans un secteur très contraignant.
Le contexte franc-comtois est donc hautement favorable pour que toute l’activité biomédicale prenne davantage de place dans l’économie locale.
La médecine aujourd’hui se tourne vers deux grandes orientations : donner plus d’autonomie aux patients par des procédés adaptés d’aide à la mobilité, d’autodiagnostic ou de soins à domicile, et affiner au maximum les techniques d’analyse, de diagnostic et de thérapeutique pour individualiser leur prise en charge. Connaissant mieux et plus rapidement les caractéristiques de la maladie, il devient également possible d’adapter au plus précis la thérapie.
Dans le continuum franc-comtois des acteurs du biomédical, le Centre d’investigation clinique en innovations technologiques prend en charge l’interface entre une innovation et sa mise sur le marché. Il peut ainsi détecter un besoin du corps médical et chercher les compétences nécessaires pour le combler. À l’inverse, il peut aussi proposer des applications à un dispositif inventé dans un laboratoire. Plus profondément encore, le CIC-IT est labellisé pour monter des protocoles de recherche chez l’homme et pour réaliser des recherches cliniques dans la stricte observance des règles éthiques et de qualité en vigueur. Il constitue donc un acteur incontournable pour l’étude de la faisabilité d’un projet, notamment pour s’assurer la possibilité d’une autorisation de mise sur le marché, le marquage CE ou la pertinence d’une demande de remboursement.
Tous les partenaires francs-comtois, le CHU, les associations de malades, l’université de Franche-Comté avec ses laboratoires et l’ISIFC, l’Institut Pierre Vernier, l’Établissement français du sang, les réseaux de santé, le Pôle des Microtechniques, le Cluster TIS, des industriels, tous participent à la plate-forme MicroTech-Santé, créée au début de l’année 2008.
Les partenaires se sont donné comme objectif d’accélérer la mise sur le marché de dispositifs innovants, en facilitant les collaborations et anticipant les étapes de recherche et développement.
Les enjeux d’autonomisation du malade se situent à plusieurs niveaux. D’une part, il s’agit d’améliorer la qualité de vie suite à un handicap, une maladie chronique, des séquelles… D’autre part, il est aussi question de la prise en charge de sa maladie par le patient, de son engagement au cœur du processus thérapeutique.
Ce dernier point introduit des changements de comportements, et le patient devient consommateur avec une mise en concurrence du personnel soignant et des dispositifs. La centralisation, le partage et l’accessibilité des informations deviennent alors cruciaux, pour des questions de qualité des soins, mais aussi de réduction des coûts. Si les verrous sont en voie d’être levés, plusieurs étapes sont encore nécessaires pour que se déploie un dossier médical unique pour chaque individu, normé et potentiellement partagé par tous. La Franche-Comté vient cependant de franchir une étape, en installant sous l’égide de l’Agence régionale d’hospitalisation (ARH) une plate-forme « Systèmes d’information et télémédecine ».
Cette plate-forme, tout à fait réelle, installée dans la zone de TEMIS Santé, reproduit une image du réseau de santé de la Franche-Comté et de ses acteurs : les cabinets médicaux, les hôpitaux, les systèmes embarqués, la chambre d’un patient, qu’il soit dans ou en dehors de l’hôpital. Les systèmes d’information et logiciels dont chacun dispose sont présents sur la plate-forme, et les utilisateurs (entreprises, laboratoires ou services informatiques) peuvent ainsi développer, tester, modifier leurs produits dans des conditions réelles. Cette solution a dès à présent conquis de nombreux industriels (INTEL, ORACLE, IBM, HP, ASTEEL, ORANGE, SQLI…), séduits par la possibilité de développer des solutions avec un cycle de vie court, qui devront répondre à une interopérabilité entre les différents systèmes utilisés. Le retour sur investissement en matière de télémédecine n’a plus à être démontré. L’ARH estime que sur le seul dossier de la prise en charge des urgences neurologiques, pour 350 000 euros de fonds publics investis dans le projet, ce sont plus de 4 millions d’euros économisés, avec une meilleure prise en charge pour le patient, en cinq ans.
L’Institut Édouard Belin
Si cet environnement de démonstration et d’expérimentation a pu être créé en Franche-Comté, c’est parce que la région possède une avance non négligeable en la matière et a déjà informatisé de nombreux secteurs. Ainsi, tous les dépôts de sang, tous les services des urgences, des réseaux spécifiques (Alzheimer, accidents vasculo-cérébraux…) constituent déjà des briques pour la construction du dossier médical partagé — à ne pas confondre avec le dossier médical personnel. C’est aussi dû à une volonté des élus locaux de développer les nouvelles technologies avec la création du parc TEMIS Santé, dans lequel s’installe l’Institut international Édouard Belin.
L’Institut Pierre Vernier, l’ARH et le groupement EMOSIST-FC ont signé une convention tripartite pour le développement de la plate-forme.
À terme, le dossier médical partagé ajoutera une plus-value à l’offre de soins, en mettant en réseau corps médical et patients.
En parallèle, se développent en Franche-Comté des projets de télémédecine associant laboratoires universitaires, CHU et entreprises.
DECOPREME, par exemple (cf. en direct n° 212, décembre 2006) a pour objectif de faciliter les analyses de grains de beauté, dans le but d’améliorer la détection de cancers, tout en palliant le manque de dermatologues sur le territoire. En installant dans des lieux spécifiques (pharmacies, cabinets de médecins généralistes…) des dermatoscopes mobiles (appareil photo numérique avec lentille intégrant l’éclairage) pour photographier les grains de beauté, les patients peuvent, sans consultation, en transmettre l’image à un réseau de spécialistes. Une partie de l’analyse de l’image pourrait se faire de manière semi-automatique, les caractéristiques des mélanomes (taille, régularité, couleur…) pouvant être détectées par traitement logiciel de l’image. Parallèlement, une base de données se créera pour permettre des études épidémiologiques sur ce type de cancer.
Ce dispositif de télémédecine a été conçu par le LIFC — laboratoire d’informatique de l’université de Franche- Comté —, spécialisé, pour une part, dans la recherche autour du travail collaboratif. Les contraintes déontologiques et médicales sont fortes pour de tels projets et les solutions technologiques trouvées par l’équipe ont fait leurs preuves. À partir d’un autre projet médical en neurochirurgie, les chercheurs ont transféré leur technologie via la création, en 2006, de la société COVALIA INTERACTIVE, devenue en mai 2008 société anonyme. Le projet SERVASTIC vient d’être lancé par COVALIA, le LIFC et le CHU (pour la partie française) sur la téléneurologie dans le cadre de la campagne Interreg IV.
L’individualisation des soins correspond en réalité à une volonté d’améliorer constamment et les diagnostics et les thérapeutiques en augmentant la précision et la rapidité des analyses et des soins. Cette voie nécessite des dispositifs mécaniques et micromécaniques, des laboratoires sur puce intégrant une interface silicium / matériel biologique, mais aussi des procédés très précis d’imagerie ou de modélisation. Dans ce domaine, de nombreuses innovations voient le jour en Franche-Comté.
La miniaturisation des procédés d’analyse ne tient pas d’une lubie de technologues. Les améliorations qu’elle amène sont bien réelles, en permettant, à moindre coût, de simplifier les actes médicaux et de venir en soutien aux soignants. En réalisant une puce capable de tester, au lit du malade, la compatibilité entre deux sangs, le laboratoire FEMTO-ST et l’EFS entendent bien éviter des erreurs et augmenter la rapidité d’une prise de décision, lors d’un cas urgent de transfusion sanguine. Une problématique similaire existe pour la détection d’infections chez les nouveau-nés. Les prélèvements sanguins sont actuellement douloureux et, à cause de leur faible quantité, ne permettent pas de nombreuses analyses. Pourtant certains virus, dont le cytomégalovirus, mériteraient de pouvoir être détectés systématiquement. Ainsi, deux pistes sont poursuivies à l’Institut FEMTO-ST dans ce but.
La première consiste à concevoir une matrice en silicium de plusieurs centaines de micro-aiguilles — hautes de 500 mm chacune. Elle permettrait de prélever du sang capillaire dans le talon du nourrisson et de se substituer aux piqûres traditionnelles. Cependant, les problèmes que l’on rencontre à cette échelle sont les mêmes qu’à l’échelle macroscopique : il faut penser l’espacement entre les aiguilles suffisant pour qu’elles pénètrent effectivement la peau (sans toutefois atteindre les terminaisons nerveuses). Leur diamètre doit également être optimisé : pas trop petit, pour que le sang puisse affluer, mais le plus petit possible quand même.
La seconde piste explore la faisabilité d’un laboratoire sur puce. L’objectif est ici d’utiliser le moins de fluides biologiques possible, en étant capable de détecter les traces de cytomégalovirus dans quelques microlitres d’urine, de salive ou de sang. Des canaux sont creusés dans une plaque en silicium. Une partie de leur paroi est fonctionnalisée pour réagir à la présence de l’enveloppe virale. Cette réaction est ensuite détectée par fluorescence. De nombreux paramètres interviennent dans la faisabilité de ce lab on chip, certains étant d’ordre biologique, d’autres physique. Quel est l’anticorps le plus pertinent ? Celui-ci peut-il être greffé sans être endommagé sur une surface en silicium ? Va-t-il garder ses propriétés biochimiques ? Quelques réactions biochimiques sont-elles décelables ? C’est bien grâce à une collaboration entre de nombreuses disciplines que ce laboratoire peut voir le jour. Ainsi, collaborent à MEDICALIP — le nom du projet — outre FEMTO-ST, un laboratoire INSERM de Toulouse, les services Pédiatrie et Virologie du CHU de Dijon, et le service Virologie du CHU de Besançon. ALCIS étudie le marquage CE, tandis que STATICE Santé règle la fluidique… Le recensement du besoin et la convergence de ces partenaires ont pu avoir lieu grâce au CIC-IT et à sa connaissance du milieu des soins et de la médecine.
Développé depuis quelques années (cf. en direct n° 211, novembre 2006), un lab on chip visant à tester le degré de maturité des ovocytes humains en vue d’optimiser les chances de réussite des tentatives de fécondation in vitro avec micro-injection du spermatozoïde (ICSI) a maintenant intégré le service de Génétique, histologie, biologie de développement et de la reproduction du CHU. L’information prépondérante fournie par le lab on chip reste le spectre d’absorption de l’ovocyte en lumière blanche. L’étude effectuée avec l’accord du Comité d’éthique clinique du CHU, sur un nombre suffisant d’ovocytes immatures non candidats à la fécondation in vitro, permet de valider le dispositif et de faire émerger des paramètres significatifs pour appréhender et mieux comprendre le déroulement de la maturation cytoplasmique ovocytaire. Si ce dispositif répond à un besoin clinique, il est également un instrument de recherche fondamentale.
La protéomique, c’est l’étude du protéome c’est-à-dire l’ensemble des protéines présentes à un moment donné dans un échantillon donné (cellules, tissus…). C’est donc un ensemble dynamique, instable, où des milliers de molécules interagissent. Pourtant, la présence de l’une d’entre elles (parfois en interaction avec d’autres), signale l’existence de cellules cancéreuses dans un organisme. Les médecins sont à la recherche de ces molécules particulières, dites marqueurs, qui vont pouvoir donner une indication sur l’identité de la tumeur. Plus les molécules sont spécifiques d’un type de cancer, plus la thérapie va pouvoir être ciblée. Plus elles seront en faibles traces dans le milieu, plus la maladie sera diagnostiquée à un stade précoce et plus le traitement sera efficace. La détection de marqueurs cancéreux est l’un des objectifs de la plate-forme CLIPP — clinical and innovation proteomic platform. Elle regroupe des spécialistes de la protéomique travaillant au sein de l’Institut FEMTO-ST et donc bénéficiant des connaissances des technologies salle blanche pour le développement de biopuces, de capteurs ou de lab on chip, de l’Institut Carnot de Bourgogne pour l’analyse du vivant à l’échelle nanométrique et les nano instrumentations pour le biomédical, de l’IFR Ingénierie et biologie cellulaire et tissulaire pour la compréhension des phénomènes biologiques, et du Centre de lutte contre le cancer de Dijon pour l’élaboration des études de protéomique clinique, l’analyse des échantillons par spectrométrie de masse, la gestion, le traitement, l’analyse biostatistique des données et les approches cliniques.
Le groupe ainsi constitué, récemment labellisé « Plate-forme en émergence » par le réseau national IBISA, couvre un large spectre, de la recherche fondamentale aux applications cliniques de routine.
La radiothérapie est l’une des méthodes connues les plus utilisées pour le traitement du cancer. Plus de la moitié des patients atteints d’un cancer reçoivent un traitement de radiothérapie externe. L’augmentation de la dose à la tumeur et la diminution de la dose aux tissus sains, garantes d’une meilleure curabilité avec moindre toxicité, sont possibles grâce aux développements technologiques récents. Leur implémentation fait émerger plusieurs types de problèmes au niveau de la durée des temps de calcul de la dose à délivrer, de sa précision et, par conséquent, de la sécurité pour les patients.
Pour répondre aux besoins actuels, une équipe de FEMTO-ST (IRMA — Interaction rayonnements matière) orientée depuis plusieurs années vers la physique médicale, la radioprotection et les matériaux biocompatibles, en collaboration avec d’autres équipes de l’institut, le LIFC, les services de radiothérapie du CHU et du CHBM, développe une recherche bien ciblée. La prise en compte des implants artificiels (prothèses) et des mouvements d’organes (respiration, battements de cœur…) dans les modèles numériques utilisés, basés essentiellement sur les méthodes de Monte Carlo, contribue avec le développement de nouvelles techniques de détection 3D à l’amélioration de la balistique radiothérapeutique. Les innovations visant l’accélération de calculs pour la routine clinique, viennent également du couplage de ces méthodes avec des techniques d’apprentissage (réseaux neuronaux) et de leur parallélisation.
La régénération osseuse est un phénomène important en orthopédie tant au niveau de pathologies (pose d’un implant et reconstruction d’un tissu osseux autour de cet implant, reconstruction massive après une perte osseuse importante due à un accident,…) que lors du développement normal de l’individu. En effet, un adulte reconstruit en moyenne 4 % de sa masse osseuse par an et pour détecter par radiographie un problème lié au remodelage, il est nécessaire d’attendre qu’une partie importante de cette masse osseuse soit reconstituée, ce qui peut être long. L’intérêt d’analyser bien en amont une telle régénération et de mieux comprendre les phénomènes liés à cette croissance tissulaire est donc évident. Un lien avec la régénération cutanée est possible dans la mesure où les processus initiaux sont voisins mais sont plus facilement observables au niveau de la peau que de l’os. C’est dans ce but que s’est créé le groupe OsPR2, auquel participent des chercheurs de l’université de Franche-Comté (Institut FEMTO-ST par son département de Mécanique appliquée, laboratoire de Mathématiques et IFR 133 par l’Institut de Biologie cellulaire et tissulaire) et des chirurgiens du CHU. Ce groupe de scientifiques fait partie du GIS (Groupement d’intérêt scientifique) « Qualification biologique, matériels et méthodes innovants pour la santé » récemment mis en place, et il s’est fixé deux objectifs à moyen terme : comprendre pourquoi cette régénération n’apparaît pas lors d’une pseudarthrose traumatique et étudier l’opportunité d’utiliser un nouveau modèle animal dans lequel l’animal ne serait plus systématiquement sacrifié.
La force de ce groupe est de pouvoir modéliser numériquement les champs physiques dans lesquels vivent les cellules, de pouvoir valider certains aspects de cette modélisation par des mesures micromécaniques ou par des techniques d’ingénierie cellulaire, et enfin de pouvoir développer de nouvelles thérapies cellulaires en vue d’applications cliniques en orthopédie.
Le cerveau est l’une des dernières terra incognita. Si l’imagerie fonctionnelle a énormément progressé ces dernières années, médecins et chercheurs sont toujours plus avides de nouveaux instruments pour voir le cerveau fonctionner à des échelles de plus en plus fines. Le TEP — Tomographie à émission de positrons — et l’IRM — Imagerie par résonance magnétique — sont les deux technologies incontournables. Or, un laboratoire de l’université de Franche-Comté, I4S — Intervention, imagerie, ingénierie et innovation en santé — a développé un système de détection qui améliore considérablement les capacités du TEP. Ces travaux ont donné naissance à une start-up — IMACISIO — sortie de l’Incubateur de Franche-Comté en 2007. Le principe du TEP consiste à marquer les molécules à étudier avec des atomes radioactifs qui émettent spontanément un positron dont l’annihilation avec un électron crée deux photons gamma colinéaires. C’est la trajectoire de ces deux photons qui est détectée et qui permet de reconstruire une cartographie 3D de la présence des molécules dans l’organe. Le mode de détection de ces photons est en grande part responsable de la résolution de l’appareil. L’innovation de l’équipe consiste à introduire des capteurs formés de photodiodes à avalanche sur silicium en lieu et place des anciens tubes photomultiplicateurs. Parce qu’ils permettent la détection de l’énergie des rayons gamma et une mesure de la profondeur d’interaction, parce qu’ils sont compatibles avec les IRM, ces détecteurs constituent un véritable saut technologique. Les gains en résolution de ce nouvel appareil, baptisé Brain-TEP, sont de cinq à dix fois ceux des anciens TEP. Les premières applications visées concernent l’imagerie cérébrale, avec l’espoir de pouvoir visualiser les risques de maladies dégénératives avant même les premiers symptômes.
Images du cerveau produites par TEP (en haut) et par IRM (en bas)
Les initiatives et projets des acteurs francs-comtois ne couvrent pas tous les champs du biomédical. Par contre, ils ouvrent des niches commerciales qui peuvent générer des marchés importants. Les innovations créées ici participent également à la constitution d’un capital de compétences et de savoir-faire qui peuvent être réinvestis sur d’autres applications.
L’ISIFC existe depuis sept ans maintenant, sept ans qui ont permis de démontrer l’utilité de cette formation d’ingénieurs, qui place ses élèves dans les entreprises nationales et internationales, notamment aux postes en affaires réglementaires et qualité. Car cette école a les pieds dans deux sabots bien distincts : l’ingénierie et le biomédical. Trois options permettent de préciser le profil des ingénieurs : « Instrumentation et microsystèmes », « Biomécanique et matériaux » et la toute nouvelle « Ingénierie cellulaire et tissulaire ».
L’ISIFC héberge également une entreprise virtuelle — BIOTIKA — grâce à laquelle tous les étudiants de la promotion se font les dents sur l’organisation d’une entreprise et sur le processus de conception et de mise sur le marché de produits biomédicaux. Si l’entreprise est virtuelle, les projets et produits développés, eux, sont bien réels. Il en est un qui est poursuivi depuis le début de l’aventure : la conception d’une nouvelle version d’endoscope souple (prix d’aide à la maturation Oséo Anvar, mai 2006) et des simulateurs associés pour la formation des internes en chirurgie et pour l’investigation clinique (cf. en direct n° 212, décembre 2006). Un autre consiste en la mise au point d’une orthèse de main polyarticulée à bas coût.
S-Alive, lui, est un dispositif permettant la distribution de salive artificielle pour les personnes atteintes de xérostomie, séquelle consécutive au traitement par radiothérapie du cancer de la mâchoire. Visiotika, lui, est un système de commande de l’environnement par contrôle oculaire et infrarouge, destiné aux personnes à grand handicap physique.
Pour fin 2008, il est prévu de mettre au point un système innovant de cartographie du pied. Le but est ici d’évaluer les risques de chute des personnes sujettes à des pertes d’équilibre. Enfin, le tout dernier projet, soutenu récemment par un prix Oséo et des fonds de l’ANR, concerne un nouvel appareil de mesure prédictif du risque cardiovasculaire par technique infrarouge, projet dénommé Physiotika.
L’ISIFC alimente ainsi le marché de l’emploi et participe à l’émergence d’un savoir-faire particulier dans la conception de dispositifs biomédicaux en Franche-Comté.
Un des dispositifs développés par Biotika
